[Deminolog]

Добрый день!

Не далее, как вчера, с коллегой Tatarin_116 обсуждали, что надо бы эту тему поднять, но я забегался и ровно на сутки затянул... Но тема уже и сама пошла

Давайте обратимся к опыту наших западных коллег, в частности, знаменитого автора JWH. Ведь проведение изучение воздействия на те или иные рецепторы возможно и на клеточных культурах. Он это показал, причем очень так наглядно. В качестве образца сравнения берется ТГК. Некий общепризнанный репер по воздействию на каннабиноидные рецепторы. Вполне логично. Далее - измеряют активность полученных веществ, сравнивают с ТГК. Сильнее/слабее, насколько...

Собственно, этот подход активно и развивается в биг фарме сегодня. Первая же стадия в этом деле - математическое моделирование, когда известно, какие группы на что воздействуют, задаем параметры, что нас интересует больше всего, заставляем просчитывать структуры... В итоге из тысяч кандидатов остаются десятки, которые варят и проверяют. Это направление в Drug design очень популярно и достаточно востребовано. Вы же помните, здесь, на форуме, приводилось моделирование структур для того, чтобы предположить, будет ли аффиность к каким-нибудь рецепторам (СВ1 или СВ2). Именно эти пути и применяются. Конечно, если вещество дальше идет на испытания в кач-ве лекарственного, то его ждут еще стадии изучения цитотоксичности, крыски, мышки, клиника и т.д., включая метаболизм (в ряде случаев требуется и его изучать, а не только кинетику выведения). Но для наркотиков ищут лишь вещества с наибольшим эффектом. Т.е. моделирование, клеточные культуры (активность) и в путь. Так может для аналогичности стоит заставлять также измерять активность?

[KSS17]

Здравствуйте!

... изучение воздействия на те или иные рецепторы возможно и на клеточных культурах. ...

... Первая же стадия в этом деле - математическое моделирование, ... будет ли аффиность к каким-нибудь рецепторам (СВ1 или СВ2).
...Т.е. моделирование, клеточные культуры (активность) и в путь. Так может для аналогичности стоит заставлять также измерять активность?

Это путь научных изысканий, но никак не подходит для экспертной практики. Можно конечно раскорячиться и ещё эти результаты привести, но лишь как дополнение.
Снова напомню ситуацию, БИМ-2200 матмоделирование - не активен (ну или низкая активность), а мышек плющило не по-детски.
Надо понимать логику программ моделирования, они работают на заложенных в них аналогиях и если какой-то аналогии нет, то и результат будет весьма условный или ошибочный.

По аффиности, есть такие же нюансы. Веществу в организме до рецептора надо ещё добраться...

Сообщение отредактировал KSS17 - 2.07.2015 - 08:57

[Deminolog]

Добрый день.

Согласен, но разрешите небольшую ремарку: надо смотреть еще и на само ПО... Дело ведь еще и в том, на основании чего делаются такие выводы, какие базы. У бесплатных и условно-бесплатных программ такие базы, как правило, существенно уступают гигантам, которые нарабатывают тонны материалов. Но даже если это отбросить, то и без моделирования, есть путь:
1) Вещество вышло на рынок;
2) Изъяли;
3) Если порошок - гуд, работаем, если на растительном сырье - нарабатываем чистого в-ва несколько мг (сие реально, правда?);
4) Проводим изучение аффинности. Есть - попали. Нет, но употребляют - изучаем биожидкости, будет пробуксовка.

Сильно научным подходом это назвать не могу, процедура ведь достаточно рутинная, если есть все в наличии. Вопрос именно в том, что нужно иметь лабораторию, которая будет держать нужный набор, либо обеспечить в случае необходимости этим нужным набором, причем достаточно оперативно. Вот это - да, проблема, остальное уже ближе к рутинным процедурам.
Насчет добраться до рецепторов - безусловно, если извратиться, то можно добиться того, что действовать будет не само вещество, а его метаболит, но этот путь довольно сложен, поскольку основные метаболиты могут варьироваться по их количеству в организме. Тонкостей и нюансов ведь достаточно много, Вы абсолютно правы, но в большинстве случаев действует ведь именно нативка, правда?

Либо поступить проще - вышло на этот рынок - в список, без разбирательств, потом с ним, если будет желание (а его, скорее всего, не будет ) возиться, изучать, если пустышка - выкидывать из списка, если нет - оставлять. Хотя мне кажется, что какой-то очевидный вариант и более корректный я все же упускаю...

[GCuber]

Надо понимать логику программ моделирования, они работают на заложенных в них аналогиях и если какой-то аналогии нет, то и результат будет весьма условный или ошибочный.

Не совсем так, в основном программы для докинга используют методы математического приближения, а не сравнения:
https://en.wikipedia.org/wiki/Scoring_functions_for_docking